COVID-19 kann eine Gruppe biochemischer Reaktionen beeinflussen, die als Single-Carbon-Stoffwechsel bezeichnet werden.

Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist der Erreger der aktuellen Pandemie der koronaren Herzkrankheit 2019 (COVID-19). Eine SARS-CoV-2-Infektion hat ein breites Spektrum an Symptomen, die von asymptomatischen bis zu äußerst kritischen Symptomen reichen.

Die Pathophysiologie von COVID-19 ist auch nach mehr als zwei Jahren nicht gut verstanden; Viele Wissenschaftler glauben jedoch, dass das kritische und schwerwiegende COVID-19 mit der Schwere der immun-entzündlichen Reaktion zusammenhängt.

Und die Nachrichten Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften Diese Studie befasst sich mit der Beziehung zwischen SARS-CoV-2 und dem Metabolismus eines einzelnen Kohlenstoffmoleküls in einem Wirt und schlägt neue therapeutische Wege vor.

lernen: COVID-19 und Single-Carbon-Metabolismus. Bildnachweis: atdigit / Shutterstock.com

Einführung

Frühere proteinbasierte Studien bei Patienten mit COVID-19 haben eine Fehlregulation mehrerer Signalwege gezeigt, darunter Komplement- und Gerinnungskaskaden, Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zytokinen und den Cholesterinstoffwechsel. Obwohl Biomarker identifiziert wurden, die auf eine Zunahme der Schwere und Sterblichkeit der COVID-19-Erkrankung hinweisen, wurde festgestellt, dass sie stark an Entzündungswegen beteiligt sind.

Abgesehen von akutem COVID-19 ist „Long COVID“ zu einem erkennbaren Syndrom geworden, obwohl es alles andere als klar definiert ist. Zu den Symptomen einer langfristigen COVID-Erkrankung können neurologische Folgen, Brustschmerzen, Müdigkeit, Dyspnoe, respiratorische Symptome, Gelenkschmerzen und Schlaflosigkeit gehören. Diese Symptome erinnern an perniziöse Anämie, eine Erkrankung, die durch einen Mangel an Vitamin B12 oder Cobalamin verursacht wird.

Der grundlegende Mechanismus ist hier der Single-Carbon-Methylierungsweg, da B12 ein Cofaktor für die Vitamin-B12-abhängige Methionin (Met)-Synthase (MS) ist, die ein Schlüsselenzym auf diesem Weg ist. MS ist eine Quelle von Methionin im Körper und ist notwendig für die Produktion eines universellen Methyldonors, S-Adenosylmethionin (SAM).

Der Ein-Kohlenstoff-Weg ist an vielen biologischen Prozessen beteiligt, einschließlich Purin- und Thymidinsynthese, Nukleinsäuresynthese, Glycin-, Serin- und Methionin-Homöostase und Glutathionproduktion über den Homocystein-Cystein-Weg, wobei Glutathion ein essentielles Molekül für Antioxidantien ist Aktivität in physiologischen Prozessen. Dieser Weg ist auch an der Energieproduktion durch die Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) in den Mitochondrien der Zelle beteiligt.

In der aktuellen Studie berichten Wissenschaftler, dass während der Abduktion des Wirtszellstoffwechsels durch SARS-CoV-2 die Transkription für metabolische Enzyme des Wirts weitergeht, aber insgesamt abnimmt. ATP scheint erschöpft zu sein, wie durch mitochondriale DNA-Expression gezeigt wird.

Beziehungen zwischen Folatstoffwechsel, Monocarbonatverbindungen und Schwefelverbindungen.  Diese Metaboliten werden im Text diskutiert.  CysGly, ein Produkt des GSH-Katabolismus, das von COVID-19 betroffen ist und im Text diskutiert wird, wird nicht gezeigt.Beziehungen zwischen Folatstoffwechsel, Monocarbonatverbindungen und Schwefelverbindungen. Diese Metaboliten werden im Text diskutiert. CysGly, ein Produkt des GSH-Katabolismus, das von COVID-19 betroffen ist und im Text diskutiert wird, wird nicht gezeigt.

Signifikante Änderungen bei einzelnen Kohlestreifen

Die De-novo-Purin-Biosynthese scheint mit steigenden Zwischenwerten und verringertem intrazellulärem Folat zuzunehmen. Bedeutsamerweise spendet Serin diesem Prozess einzelne Kohlenstoffeinheiten, die am Folatstoffwechsel beteiligt sind. Auch viele andere Metaboliten in der Zelle, die entweder am Schwefelaminosäureweg oder am Metabolismus von Kohlenstoffeinheiten beteiligt sind, nehmen nach einer SARS-CoV-2-Infektion nachweislich ab.

Methioninspiegel

In der infizierten Zelle zeigten Methionin und verwandte Schwefelaminosäuren eine Abnahme. Im Gegensatz dazu zeigten diese Zellen keine Verringerung von SAM, Cystein und oxidiertem Glutathion, die alle am Kohlenwasserstoffstoffwechsel beteiligt sind. Es wird der Schluss gezogen, dass SARS-CoV-2 Folat- und Kohlenwasserstoffwege für seine intrazelluläre Replikation unterstützt.

Der Anstieg der SAM-Spiegel zusammen mit dem Anstieg von SAM/S-Adenosyl-Homocystein (SAH) deutet darauf hin, dass Lungenschäden aufgetreten sind, während ersterer bei kritisch kranken Patienten höher ist, aber mit dem besten Ergebnis verbunden ist. Der Gehalt an Dimethylglycin, das aus Homocystein bei seiner Umwandlung in Methionin entsteht, zeigte keinen Zusammenhang mit dem betroffenen Produkt.

Einige Studien zeigen einen Anstieg von Methionin, während andere von einem Rückgang berichten; Erhöhte Methioninspiegel treten jedoch häufiger bei Patienten mit kritischem COVID-19 auf, während niedrigere Spiegel häufiger mit einer leichten Erkrankung einhergehen. Verringerte Methioninsulfoxidspiegel, die bei COVID-19 ständig beobachtet werden, weisen auf erhöhten oxidativen Stress nach einer Infektion hin.

Glutathion bewegen

Der Glutathionspiegel wird auch von COVID-19 beeinflusst, wobei niedrige Werte auf oxidativen Stress und Lungenschäden hinweisen. Es ist das wichtigste Antioxidans in der menschlichen Physiologie und wurde unter Hochrisikobedingungen für COVID-19 aufgebraucht. SAM-Spiegel sind auch mit höheren SAM / GSH-Verhältnissen und höheren Homocysteinspiegeln verbunden.

In einigen Studien war das Serumcystein erhöht, weil Cys-Gly, das durch den GSH-Stoffwechsel produziert wird, weniger Lungenschäden verursacht. Gleichzeitig zeigte Glycin, das Teil der GSH-Biosynthese ist, bei diesen Patienten unterschiedliche Richtungen der Veränderung, ähnlich wie Cystein.

Homocystein verändert sich

Homocystein ist bei COVID-19 erhöht; Informationen darüber, ob dieser Effekt durch höheres Alter und Männer in COVID-19-Fällen im Vergleich zu Kontrollen verursacht wurde, bleiben jedoch begrenzt. Das MTHFR 677T-Gen kommt häufiger in bestimmten ethnischen Gruppen vor, die eine höhere Inzidenz von COVID-19 und eine höhere Sterblichkeit aufweisen als erwartet.

Homocystein kann Thrombose oder Koagulopathie verursachen, zwei häufige Komplikationen von COVID-19. Einige Forscher haben vorgeschlagen, dass die Genotypisierung für COVID-19 für bestimmte Einzelnukleotid-Polymorphismen Personen mit dem höchsten Risiko für gerinnungsbedingte Komplikationen identifizieren würde; Diese Hypothese wird jedoch derzeit nicht durch experimentelle Daten gestützt.

Cholin und MMA

Bei Erwachsenen, aber nicht bei Kindern, die positiv für COVID-19 waren, wurden Cholin und seine Metaboliten in niedrigeren Konzentrationen gefunden.

Methylmalonsäure (MMA), die auf 3 % des Ausgangswerts gesunken ist, ist ein Abbauprodukt, das beim Abbau bestimmter Aminosäuren entsteht und antivirale und entzündungshemmende Wirkungen haben kann. Die Verringerung der MMA-Spiegel bei Anfällen bei Erwachsenen unterstützt daher den potenziellen Mechanismus hinter der erhöhten Schwere von COVID-19 bei Erwachsenen.

Renin-Angiotensin-System

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist für die Regulierung der Herz-Kreislauf-Funktion und der Nierengesundheit notwendig. Es kann auch Bluthochdruck, Diabetes und Fettleibigkeit verursachen, die alle Risikofaktoren für COVID-19 sind. Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) und RAS gleichen sich gegenseitig aus, um schädliche Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System zu verhindern. Darüber hinaus wurden erhöhte ACE2-Spiegel bei der Aufnahme verwendet, um ein höheres Risiko für eine schwere Erkrankung vorherzusagen.

Homocystein-assoziierte Einfachkohlenstoffringe wirken ebenfalls über das SRA-System.

Folat-Zyklus

Der Folatzyklus ist für den Stoffwechsel von Kohlenwasserstoffen notwendig. Es wurde festgestellt, dass Medikamente, die die Dihydrofolatreduktase hemmen, sowie andere Kohlenstoffübertragungsschritte die Virusreplikation blockieren.

Folsäure kann auch ein Furinhemmer sein und somit eine SARS-CoV-2-Infektion verhindern, da die Furinaktivität für die proteolytische Spaltung des viralen Spike-Proteins erforderlich ist, das dem Eintritt des Virus in die Lungenzellen vorausgeht.

Derzeit werden mehrere vorgeschlagene Behandlungsstrategien für COVID-19 untersucht. Interessanterweise weisen Screening-Wege auf den potenziellen Nutzen von Folsäure als Inhibitor der Spike-ACE2-Rezeptorbindung hin. Tatsächlich war es der Haupternährungswissenschaftler, der diese geplante Aktivität zeigte.

In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass 5-Methyltetrahydrofolat ein Ligand für das virale Schlüsselenzym PLpro ist, während Folsäurederivate an das NSP15-Protein gebunden sind. In all diesen Fällen waren die Bindungsenergien vergleichbar oder größer als die der derzeit bekannten Arzneimittel, die diese Signalwege hemmen.

Zum Vergleich wurde gezeigt, dass Antifolat-Medikamente wie Methotrexat antivirale Wirkungen haben, indem sie die Purin-Biosynthese blockieren. Dieses Medikament kann in Synergie mit Remdesivir wirken, um die Virusreplikation und die Ausscheidung infektiöser Virionen zu blockieren.

Auswirkungen

Die Ergebnisse vieler Studien zum Zusammenhang zwischen Kohlenwasserstoffstoffwechsel und SARS-CoV-2-Replikation in menschlichen Wirtszellen sind oft widersprüchlich. Diese Studien haben jedoch die potenzielle Rolle von Glutathion, Methioninsulfoxid und Cholin in diesem Prozess gezeigt. Diese Unterschiede können auf die verwirrenden Auswirkungen von nicht übereinstimmendem Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit zwischen Fällen und Kontrollen in verschiedenen Studien zurückzuführen sein.

Ein weiterer möglicher Grund für die Inkonsistenz der Ergebnisse könnte der Unterschied zwischen dem COVID-19-Klassifizierungssystem in Bezug auf die Schwere der Erkrankung und dem unterschiedlichen Zeitpunkt der Probenahme sein. Eine Überprüfung ergab beispielsweise, dass sich die SAM-Werte in Fällen im Vergleich zu Kontrollen unterscheiden könnten, indem einfach eine Studie manipuliert wurde, die gemäß dem verwendeten Klassifizierungssystem ausgewählt wurde.

Unter den potenziellen therapeutischen Ansätzen könnten die drei oben genannten Metaboliten, die möglicherweise von COVID-19 betroffen sind, weitere Untersuchungen verdienen. Daher könnten Maßnahmen zur Normalisierung ihrer Werte die Schwere von COVID-19 verringern und die Behandlungsergebnisse verbessern. Dazu gehört N-Acetyl-Cystein zur Erhöhung des Glutathionspiegels, vorzugsweise mit Glycin.

Der daraus resultierende Anstieg der Antioxidantien kann auch dazu beitragen, den Methioninsulfoxidspiegel wieder zu normalisieren. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um den therapeutischen Nutzen dieser Strategien zu ermitteln.

Zeitschriftenreferenz:

  • Perla-Kajan, J. und Jakubowski, H. (2022). COVID-19 und Single-Carbon-Metabolismus. Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaft. doi: 10.3390 / ijms23084181.

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