Dickdarmkrebs: Wie eine Mutation im APC-Gen die Lymphozytenmigration stört Presseraum

Wandernde humane T-Lymphozyten erzeugen vorne eine breite Verlängerung und hinten langgestreckte Klebevorsprünge. Durch konfokale Fluoreszenzmikroskopie erhaltenes Bild: filamentöses Aktin, rosa; Adhäsionsprotein VLA4, blau). © Institut Pasteur / Zellbiologie Lymphozyten. Bild von Marta Mastrogiovanni.

Bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis, einer genetischen Erkrankung was zu Dickdarmkrebs prädisponiertGenmutationen APCs induzieren jedoch die Bildung von Darmpolypen sie reduzieren auch die Wirkung des Immunsystems. In einer neuen Studie haben Forscher des Pasteur-Instituts, Inserm(1) und die Universität Paris Cité beschreiben ausführlich die Mechanismen, die die Struktur von T-Lymphozyten verändern und ihre Migration zu zerstörten Tumoren stören. Diese Entdeckung, veröffentlicht in einer Zeitschrift Wissenschaftliche Fortschritte, Am 13. April 2022 liefert es neue Erkenntnisse zur Migration von Immunzellen, einem Schlüsselprozess in der Immunabwehr gegen Tumore.

Wie der Name schon sagt, wird die familiäre adenomatöse Polyposis von Generation zu Generation weitergegeben. Ursache: Mutationen im APC-Tumorsuppressorgen (Adenomatöse Polyposis coli). Menschen, die diese Mutationen erben, entwickeln bereits im Jugendalter Hunderte oder sogar Tausende von Polypen im Dickdarm, dann Darmkrebs(2) im Erwachsenenalter, wenn Polypen nicht operativ entfernt werden. ” Da es sich um eine Erbkrankheit handelt, tragen alle Zellen im Körper eine Mutation und können sie auf unterschiedliche Weise beeinflussen, erinnert sich Andrés Alcover, Leiter der Abteilung für Lymphozyten-Zellbiologie am Institut Pasteur und Mitautor der Studie. Heute wissen wir, dass diese Mutationen die Funktion der Dickdarmzellen, aber auch des Immunsystems stören. ».

In früheren Studien wurde dieses Team von Forschern des Pasteur-Instituts, des CNRS und des Inserm – seit 2018 finanziell von der National League Against Cancer unterstützt.(3) – konnte tatsächlich die Doppelwirkung von Mutationen im APC-Gen nachweisen.

Diese Mutationen verhindern nicht nur die richtige Differenzierung von Darmepithelzellen und führen zur Bildung von Gewebewucherungen (Polypen), sondern verändern auch die Funktion von Zellen des Immunsystems, was sie daran hindern kann, Polypen und Tumore effektiv zu bekämpfen. Zwei Mechanismen, die zusammen das Tumorwachstum fördern.

Um besser zu verstehen, was Immunzellen daran hindert, ihre Rolle zu spielen, entschieden sich die Forscher diesmal, T-Lymphozyten genauer unter die Lupe zu nehmen, deren Aufgabe es ist, Tumore zu zerstören, indem sie sie infiltrieren. Um dies zu tun, Plattform Biologen und Mediziner der klinischen Forschung ICAReB vom Pasteur-Institut, Dr. Hélène Laude und Marie-Noëlle Ungeheuer sprachen vor der Patientenvereinigung POLYPOSES FAMILIALES France. Ein neues klinisches Forschungsprojekt, an dem der Verein beteiligt ist, hat die Rekrutierung freiwilliger Patienten für die Blutentnahme ermöglicht. ” Dank des Vereins trafen wir Patienten, aber auch auf Polyposis spezialisierte Kliniker. Wir haben viel über diese komplexe Pathologie, über die Erfahrungen von Patienten und Angehörigen und über die unterschiedlichen Schweregrade der Erkrankung gelernt. Wir schätzen die große Motivation der Patienten, sich an der Forschung zu beteiligen und an der Forschung mitzuarbeiten, sowie die Meinung von Fachärzten sehr. begrüßt Andrés Alcover.

Natürlich mutierte T-Lymphozyten, die im Blut dieser Patienten vorhanden waren, wurden kultiviert und dann verschiedenen Experimenten unterzogen. in-vitro. So konnten die Forscher mithilfe verschiedener Mikrogeräte: Filter, Kanäle, Proteinsubstrate und Schichten von Endothelzellen von Blutgefäßen, das Verhalten erkrankter Lymphozyten mit dem Verhalten von Lymphozyten gesunder Probanden vergleichen.

Sie untersuchten, wie sich Lymphozyten entlang biologischer Oberflächen bewegen, die den Wänden von Blutgefäßen ähneln, aber auch, wie leicht sie Zellen ausstoßen und sehr feste Wände durchdringen können.

« Um sich entlang der Wände von Blutgefäßen zu entwickeln, sie zu durchqueren und infiltrierte Tumore zu verbinden, ändern gesunde Lymphozyten ihre Morphologie. Eine Art großer klebriger Fuß, der vom Zytoskelett der Lymphozyten gestützt wird, erstreckt sich in Migrationsrichtung. Diese Polarisierung ist notwendig, um in die richtige Richtung zu gehensagt Marta Mastrogiovanni, Forscherin in der Abteilung für Lymphozytenbiologie am Institut Pasteur und Erstautorin der Studie. In mutierten Lymphozyten sind die Mikrotubuli, aus denen das Zytoskelett besteht, desorganisiert und haben weniger Adhäsionsproteine. Zellen verlieren ihre Polarität und ihre “Muskeln”. »

Obwohl sich mutierte T-Lymphozyten nicht unbedingt langsamer bewegen als gesunde Lymphozyten, haften sie weniger an Wänden, bewegen sich schwieriger in eine bestimmte Richtung und überqueren Wände. Kurz gesagt, dieses Papier zeigte, dass ihre Migration weniger effizient war. ” Diese Erkenntnis ist wichtig, weil Mobilität der Immunzellen ist ein Schlüsselprozess in der Antitumor-Immunabwehr. Wir wissen, dass das Immunsystem im Kampf gegen Krankheitserreger sehr wichtig ist, aber manchmal vergessen wir, dass es auch im Kampf gegen Krebszellen hilft. schließt Vincenzo Di Bartolo, Forscher in der Abteilung für Zellbiologie von Lymphozyten am Institut Pasteur und Mitautor der Studie.

(1) Verbundprojekt: Pasteur Institute, Department of Immunology and Centre for Translational Research (CRT, ICAReB) und interinstitutionell: Pasteur, Cochin, Curie und Gilles de Gennes.

(2) Familiäre adenomatöse Polyposis macht 1 % aller kolorektalen Karzinome aus.

(3) Finanzierung des Teams National League Against Cancer 2018-2022, Institut Pasteur und Inserm. Marta Mastrogiovanni wird durch das International Doctoral Program der University of Pasteur-Paris und das Research and Innovation Programme Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Marie Sklodowska-Curie 665807 Grant Agreement und La Ligue Contre Le Cancer, PhD Grant 4 geförderte Jahre Diplomarbeit.

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