Eine einzige inhalierte Dosis behandelte oder verhinderte sogar eine COVID-19-Infektion und ihre Varianten

Ein neues antivirales Nasenspray auf Proteinbasis, das von Forschern der Northwestern University, der University of Washington und der University of Washington in St. Louis entwickelt wurde. Louis entwickelt klinische Phase-I-Studien am Menschen zur Behandlung von COVID-19.

Neue Proteintherapien, die am Computer entwickelt und im Labor verfeinert wurden, haben Infektionen verhindert, indem sie die Fähigkeit des Virus, in Zellen einzudringen, beeinträchtigen. Das Premium-Protein neutralisierte das Virus mit ähnlicher oder größerer Wirksamkeit als eine Antikörperbehandlung mit dem Status einer Zulassung für den Notfalleinsatz durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA). Bezeichnenderweise neutralisierte das Hauptprotein alle getesteten Varianten von SARS-CoV-2, was vielen klinischen Antikörpern nicht gelang.

Als Forscher Mäuse mit Nasenspray behandelten, stellten sie fest, dass das beste dieser antiviralen Proteine ​​die Symptome der Infektion linderte – oder die Infektion sogar vollständig verhinderte.

Die Ergebnisse wurden gestern (12. April) im Journal veröffentlicht. Wissenschaftliche translationale Medizin.

Diese Arbeit wurde von Michael Jewett von Northwestern geleitet; David Baker und David Weesler von der University of Washington School of Medicine; und Michael S. Diamond bei WashU.

Für den Anfang verwendete das Team zunächst Supercomputer, um Proteine ​​zu entwerfen, die an Schwachstellen auf der Oberfläche des neuen Coronavirus haften könnten und auf ein stacheliges Protein abzielen. Dieser Artikel wurde ursprünglich in der Zeitschrift 2020 veröffentlicht Wissenschaft.

In einer neuen Veröffentlichung hat das Team Proteine ​​– sogenannte Minibinder – neu gestaltet, um sie noch stärker zu machen. Anstatt nur auf eine Stelle der Infektionsmaschinerie des Virus abzuzielen, binden Minibinder gleichzeitig an drei Stellen, wodurch das Medikament weniger abgelöst wird.

„Das SARS-CoV-2-Protein hat drei Bindungsdomänen, und herkömmliche Antikörpertherapien können nur eine blockieren“, sagte Jewett. „Unsere Minibinder sitzen wie ein Stativ auf Spikes und blockieren alle drei. Die Wechselwirkung zwischen Spike-Protein und unserem antiviralen Medikament gehört zu den engsten Wechselwirkungen, die in der Biologie bekannt sind. Als wir das Spike-Protein und unser antivirales Medikament eine Woche lang in ein Reagenzglas gegeben haben, waren die anderen verbunden und nie getrennt. »

Jewett ist Professor für Chemie- und Bioingenieurwesen an der Northwestern McCormick School of Engineering und Direktor des Northwestern Center for Synthetic Biology. Andrew C. Hunt, ein graduierter Forscher in Jewetts Labor, ist der Erstautor der Abhandlung.

Als das SARS-CoV-2-Virus mutierte und neue Varianten schuf, wurden einige Behandlungen bei der Bekämpfung des sich ständig weiterentwickelnden Virus weniger wirksam. Im vergangenen Monat hat die FDA beispielsweise mehrere Behandlungen mit monoklonalen Antikörpern ausgesetzt, weil sie gegen eine Subvariante von BA.2 omicron versagt haben.

Im Gegensatz zu diesen Antikörperbehandlungen, die Omicron nicht neutralisieren konnten, behielten die neuen Minibinder ihre Wirksamkeit gegenüber der Omicron-Variante. Indem es das stachelige Protein des Virus blockiert, verhindert das neue antivirale Medikament, dass es an den menschlichen Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptor (ACE2) bindet, der den Eintrittspunkt für Infektionen des Körpers darstellt. Da das neue Coronavirus und seine mutierten Varianten den Körper ohne Bindung an den ACE2-Rezeptor nicht infizieren können, soll das antivirale Medikament auch gegen zukünftige Varianten wirken.

„Um in den Körper zu gelangen, werden schickes Protein und der ACE2-Rezeptor behandelt“, sagte Jewett. „Unser Antivirus-Block blockiert die Handhabung und widersteht als Bonus dem Entweichen von Viren. »

Neben dem Wirksamkeitsverlust haben aktuelle Antikörpertherapien mehrere Probleme: Sie sind schwierig zu entwickeln, teuer und erfordern eine medizinische Fachkraft zur Verabreichung. Sie erfordern auch komplizierte Lieferketten und extreme Kühlung, die in ressourcenarmen Umgebungen oft nicht verfügbar ist.

Ein neues antivirales Medikament löst all diese Probleme. Im Gegensatz zu monoklonalen Antikörpern, die durch Klonen und Kultivieren lebender Säugetierzellen hergestellt werden, wird die neue antivirale Behandlung in großen Mengen in Mikroorganismen wie E. coli hergestellt, wodurch sie kostengünstiger herzustellen sind. Die neue Therapie ist nicht nur bei hohen Temperaturen stabil, was die Produktion weiter vereinfachen und die Kosten von Produkten für die klinische Entwicklung senken könnte, sondern verspricht auch die Selbstverabreichung als einzelnes Nasenspray, wodurch medizinisches Fachpersonal überflüssig wird.

Forscher stellen sich vor, dass es in Apotheken erhältlich sein und als vorbeugende Maßnahme zur Behandlung von Infektionen eingesetzt werden könnte.

Diese Studie mit dem Titel „Multivalent gestaltete Proteine ​​neutralisieren bedenkliche SARS-CoV-2-Varianten und bieten Schutz vor Infektionen bei Mäusen“ wurde von The Audacious Project am Institute for Protein Design unterstützt; Bill & Melinda Gates Foundation (OPP1156262, INV-004949); Burroughs Welcome Fund; Camille Dreyfus Teacher-Research Program; David-und-Lucile-Packard-Stiftung; Helen Hay Whitney-Stiftung; Offenes philanthropisches Projekt; Pew Biomedical Scholars Award; Schmidt-Futures-Kontrakte; Wu Tsai Translational Research Fund; Howard Hughes Medical Institute, darunter ein Stipendium der Damon Runyon Cancer Research Foundation; Verteidigungsministerium (NDSEG-36373, W81XWH-21-1-0006, W81XWH-21-1-0007, W81XWH-20-1-0270-2019, AI145296 und AI143265); Agency for Advanced Defense Research Projects (HR0011835403 Vertrag FA8750-17-C-0219); Defense Threat Reduction Agency (HDTRA1-15-10052, HDTRA1-20-10004); Europäische Kommission (MSCA CC-LEGO 792305); National Institutes of Health (1P01GM081619, R01GM097372, R01GM083867, T32GM007270, S10OD032290); Nationales Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (DP1AI158186, HHSN272201700059C, R37 AI1059371, R01 AI145486); Nationales Institut für Diabetes und Verdauungs- und Nierenerkrankungen (R01DK117914, R01DK130386, U01DK127553, F31DK130550); Nationales Institut für allgemeine medizinische Wissenschaften (R01GM120553); NHLBI-Konsortium für Vorläuferzellbiologie (U01HL099997, UO1HL099993); Nationales Zentrum zur Förderung translationaler Wissenschaften (UG3TR002158); Globales Antivirus-Forschungsnetzwerk der Vereinten Nationen; Schnelle Zuschüsse; T90 Ausbildungsstipendium; und Bundesmittel des Ministeriums für Gesundheit und Soziales (HHSN272201700059C).

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