Un nouvel outil réveille un méchanisme “élégant” responsable de la tolérance aux antibiotiques chez le staphylocoque doré

Une équipe internationale de chercheurs, dont ceux de l’École de biotechnologie et des sciences biomoléculaires de l’UNSW, a appliqué un nouvel tool prometteur – CLASH – pour capturer des centanes de méchanismes non découverts de régulation des gènes dans une souche de multiresistante aux лекарства. Стафилококус ауреус (SARM).

Les 500 méchanismes découverts par le nouvel outil étaiten baséos sur l’ARNm de S. aureus. Servant normally simplement d’instructions pour fabricer des proteins, ces ARNm nouvellement révélés contrôlaient d’autres gènes dans S. aureus par des interakcijи directes – régulant les informations génétiques et la tolérance aux antibiotiques de la bacérie.

Parmi ces ARN trouvés se trouvaine un méchanisme qui épaissit la paroi cellulaire de la bacterie – un changement couramment observéit dans les souches cliniques de SARM qui sont tolérantes aux antibiotiques de dernière ligne – identifiant potentiellement de nouvelles cibles pour le traitement antibiotique. Leurs travaux ont été publiés dans Комуникационна природа.

«Avant notre étude, seuls trois autres ARNm régulaient l’ARN bacterien», заявява le profesor agrégé Jai Tree, съавтор. „Това е сравнително рядко. Mais considerer nos données CLASH a été la vraie изненада. Nous avons connotado qu’en Стафилококус ауреусil y avait des preuves d’interactions de 543 ARNm régulatoryes. »

« Il s’agit d’un changement par rapport à notre comprèsement actuelle de la régulation des gènes chez les bakterije. »

Ce système d’adaptation en S. aureus est resté non détecté en raison d’un manque d’outils za capturer largement les взаимодействия ARN. Chez d’autres bakterije pathogènes, les техники apparentées reposent sur la présence de proteine ​​​​particulières, des proteines qui ne semblent pas funcción dans S. aureus.

Si l’ARNm peut être comparé aux pages copées d’un livre de recettes, les ARNm régulatorys dans S. aureus ont évité le chef et ont commencement à dicter le rythme et la production de leurs propres repas.

« Lorscur’un gène (ADN) est transcrit en ARN, un peu de séquence supplémentaire est transcribe de chaque côté – comme les aglets d’un lacet de chaussure – on les appelle les » régions non traduites « ou UTR », explique A / проф. дърво. « Това е UTR d’ARNm данс S. aureus qui jouent un rôle régulatory.

« Et là où un UTR typique a une longueur de 40 à 50 bases, nous avons constato qu’environ un tiers des UTR dans S. aureus sont longs de 100 bases — ce qui est long. Cela ajoute вероятно une toute nouvelle couche de régulation des gènes. »

La souche particulier de S. aureus utilisate dans cette étude provient d’un pacient atteint de septicémie à SARM qui a été traité pendant 42 jours avec notre «dernière ligne de défense» et l’antibiotique le plus efficace : la vancomycin. Депюи S. aureus ne pas accepter de tolérance à la vancmycine de manière étrangère à d’autres S. aureus mais la faisant évoluer à travers une série de mutations, les chercheurs ont analysé cette souche à l’aide de CLASH za comprendre comment elle deveinat tolérante à la vancomycin.

« L’un des UTR d’ARNm que nous avons découvert était un ARN régulator qui favorise une enzyme implication dans l’épaississement de la paroi cellulaire. C’est cet épaissessement qui est compatible avec la tolérance à la vancomycine. S. aureus, » dit A/Prof Tree.

« Nous avons trouvé des preuves de plus de 500 взаимодействия ARNm-ARNm се произвеждат в S. aureus — информация, открита от CLASH, която ни разрешава за приписване на функциите на името на ARN регулаторите в този случай S. aureus – souvent pour la première fois.

«„Супербактерия“, мулти-резистентни лекарства Стафилококус ауреусest un problème majeur dans les milieux de soins de santé et communautaires », обясни le professor adjoint Tree. « Les options de traitement de la septicémie à SARM – des инфекции qui pénétrent dans le sang – se limitent aux antibiotiques de niernière intention, et le traitement de choix est la vancomycin. .

« La vancomycin est un antibiotique qui bloque l’assemblage d’une nouvelle paroi cellulaire dans S. aureus. Si la bacterie ne peut pas fabricer une nouvelle paroi cellulaire lors de la division, elle explose. Ceux S. aureus tolérantes à la vancomycin ont des parois cellulaires plus épaisses, limitant вероятно l’antibiotique au site de synthèse de la paroi cellulaire. »

En révélant un des méchanismes de tolérance à la vancomycin chez S. aureus, la ligne de défense autrefois cachée est rendue visible pour nos résistants offensives et «resensibilisants» S. aureus de nouveau à la vancomycin.

« Il ya eu un regain d’intérêt pour l’utilisation d’un » ARN antisens « qui peut être librière dans la cellule bacterienne, pénétrant la paroi cellulaire et liant les ARN dans la cellule. De cette façon, nous pourrions être en mesure de co-administer un ARN antisens avec de la vancomycin – – l’ARN antisens redrait le SARM sensible et la vancomycin tuerait la cellule », пояснение A/Prof Tree.

Alors que les fonctions de certains ARNm dans S. aureus ont été attributes, il reste beaucoup de travail à faire – surtout compte tenu des méchanismes variés derrière la tolerance à la vancomycin S. aureus.

« Les prochaines étapes consistent à comprendre si [the regulatory RNA we’ve already isolated] est nécessaire pour un large éfann d’autres souches cliniques de tolérantes à la vancomycin S. aureus. Ce sont des isolats génétiquement hétérogènes et l’une des затруднения a été la множество де méthodes pour devenir tolerant à la vancomycin.

« Нашите цели не разбират циблажа на регулатора на ARN след един подход, полезен за nombreuses, които търсят различни толерантности към ванкомицин. Bien que nous ne sachions pas exactement ce que font tous les ARNm, notre prochaine étape consiste à identifier ceux qui sont vraiment importants. »